生物学中的一个基本问题是，受精卵如何在发育过程中逐渐分化，最终形成人体的多种不同类型的细胞，例如神经细胞、皮肤细胞、肌肉细胞和血细胞等。这些细胞含有相同的基因组，但它们的基因表达模式却完全不同。这一现象背后的调控机制长期未被探明，一直是发育生物学领域的一个关键科学谜题。

近日，由云舟生物首席科学家蓝田博士带领的研究团队，联合芝加哥大学、广州未来基因递送研究院等机构，在Cell Reports上发表了题为Developmental lineage restriction is driven by loss of genome transcriptional potency（发育谱系限制由基因组转录潜能的丧失驱动）的研究论文,首次系统阐述了引发细胞谱系限制的核心机制。

研究提出细胞分化的单向性可能源于基因组转录潜能的丧失，这为理解细胞身份建立与维持机制提供了新的理论模型，未来可能将重塑学界对细胞分化本质的认知！

细胞分化中的"封闭作用" 模型

研究团队开发了一种名为Potency-Seq的技术，能够测量基因的“转录潜能”（transcriptional potency），即一个处于沉默状态的基因，未来还有没有被重新激活的可能。

通过对不同发育阶段的细胞的分析，研究团队发现，随着干细胞向特定的细胞类型分化，其基因组的转录潜能会持续下降，越来越多的基因会进入一种不可逆的“封闭”（occluded）状态。在这种状态下，即使相应的转录因子存在，这些基因也无法响应其调控并重新表达。

蓝田博士将这一现象定义为occlusis（封闭作用），用来描述发育过程中基因组转录潜能逐步下降最终被锁定的过程。基于这一发现，研究团队认为，细胞类型的本质或许不完全取决于基因的表达模式，也取决于基因组中哪些基因仍具有转录潜能，哪些基因已经进入封闭状态。

这一“基因封闭”模型，为理解干细胞为何能够分化为多种细胞类型，以及分化后的细胞为何既无法回到早期状态也难以重新分化为其他类型的细胞，提供了一个全新的视角。

研究团队认为，干细胞之所以具有分化为多种细胞的能力，是因为干细胞中保留了大量具有转录潜能的基因，而在分化细胞中，这种潜能逐渐局限于特定基因集合，从而限制了细胞未来的发育路径。

▲ Occlusis模型示意图。随着发育过程推进，基因组转录潜能逐步下降，越来越多基因进入难以重新激活的“封闭”状态，从而推动细胞命运逐渐固定。

基因封闭的关键分子机制

研究进一步探讨了导致“基因封闭”的关键分子机制。研究显示，在胚胎发育最早期的naïve多能干细胞（最原始的干细胞状态）中，基因组范围内的封闭状态可以被整体清除，从而恢复所有基因的表达潜能，使细胞具备分化为任何细胞类型的能力。

研究团队鉴定出一个关键基因Esrrb，它在上述过程中发挥着“去封闭因子”（deocclusion factor）的作用。当naïve干细胞开始分化后，Esrrb的表达会被关闭，基因的转录潜能便开始逐步下降并最终被锁定。

研究发现，基因封闭可能源于一种极为基础的机制：基因只要被核小体（nucleosome）包裹，就可能进入长期甚至永久性的沉默状态。这表明，occlusis很可能是染色质组织的默认属性，在缺乏转录因子保护时，基因倾向于自然进入封闭状态。

研究还发现，在后期干细胞中，尽管整体“去封闭”能力已经丧失，但有一部分需要在后续分化过程中被重新激活的基因，仍需保留表达潜能。这些基因便会借助“占位因子”（placeholder factors），例如Sox2，来抵抗核小体介导的基因封闭，维持开放状态，避免过早失去被激活的能力。

为发育生物学提供全新视角

蓝田博士表示：“occlusis及其分子机制的发现，为理解发育过程中细胞命运如何以单向方式决定提供了一个前所未有的清晰解释。”他进一步指出，从进化角度来看，基因封闭机制有可能为多细胞生命的出现奠定了基础，因为稳定不同细胞类型的身份，是多细胞生物正常运转的前提。

为了推动这一领域的研究，蓝田博士计划在未来成立一个非营利性基金会，资助全球的实验室开展occlusis的相关研究。他表示：“尽管细胞身份的建立与维持机制在多细胞生命中至关重要，但长期以没有得到充分的关注，我希望能吸引更多科学家加入进来，共同探索这一多细胞生命的关键机制。”

这项研究为理解多细胞生物如何从单一受精卵发育形成多种细胞类型提供了新的机制性阐述，也可能为理解发育异常与衰老、退行性疾病及癌症等之间的关系提供新的研究线索。

参考文献：Wu B, Lee JH, Foshay KM, et al. Developmental lineage restriction is driven by loss of genome transcriptional potency. Cell Rep. 2026;45(4):117216. doi:10.1016/j.celrep.2026.117216

关于VectorBuilder云舟生物

VectorBuilder云舟生物是世界知名分子生物学家蓝田博士创办的基因递送领军企业，在全球设有10余家子公司和办事处，2023年晋升为全球独角兽企业。

云舟生物独创“载体家”平台，开启了个性化基因载体的商品化时代；目前已赋能全球130多个国家和地区，为超过7000家顶尖科研院校和制药公司提供服务，在QS前100高校的客户覆盖率达到了90%，全球TOP30药企的客户覆盖率亦超过90%，产品成果的全球文献引用量逾7000篇。

云舟生物的基因药物CRO、CDMO项目遍布北美、欧洲、日本等多个国家和地区，已成功助力全球数十个项目成功开展IIT或IND研究，其中GMP级别的质粒和慢病毒载体已获得美国FDA的IND正式批准，用于在美国的多中心临床试验。

云舟生物致力于系统性攻克基因递送行业的关键技术瓶颈，为行业和世界创造不可取代的价值。