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CliniVec™临床前载体开发咨询服务
VectorBuilder的CliniVec™咨询服务以细胞和基因治疗（CGT）开发在真实世界中的经验为指导，能够帮助客户在早期阶段对基因治疗载体设计和生产流程进行优化，从而确保其取得更佳的功能性和可扩展性。我们专业的设计团队通过仔细考察细胞和基因治疗药物产品的多种关键因素，如效用、安全性和可制造性等，可为从研究验证阶段到临床前研究阶段的顺利过渡提供有力支持。通过将设计和开发决策与临床疗效及商业可行性紧密结合，我们旨在为药品开发带来成功并使其惠及患者。
| 效用 | 安全性 | 可制造性 | |
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载体设计优化   
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载体骨架优化
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载体元件合规性
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宿主菌优化 E. coli
病毒包装细胞
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发酵条件优化
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进阶QC
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为何选择ClinicVec™
传统细胞和基因治疗产品开发通常按顺序依次考虑效用、安全性和可制造性。这种做法往往导致研发阶段的药物候选物无法满足安全性要求和GMP生产标准，从而需要进行大量的重新设计或优化，最终造成时间和成本的大幅增加。在CliniVec™项目中，我们与开发者密切合作，在临床前阶段早期就对其基因递送载体的设计和生产流程进行优化。我们的专家团队凭借在治疗性载体智能设计领域的丰富经验，从一开始就确保载体能够实现最大化的效用、安全性和可制造性。
通过在临床前阶段的早期优化基因递送载体的设计和生产流程，采用CliniVec™方案可在进入临床的最短路径与长期的产品成功之间取得恰当平衡，最终为您节省大量时间和成本。
我们的CliniVec™团队提供个性化支持，帮助您应对临床前和临床阶段载体设计的复杂挑战。
即刻获取免费CliniVec™咨询服务高效用始于载体设计
载体设计是细胞和基因治疗药物效果的关键因素，而优化载体设计则是一个需要仔细考察多方因素的过程。载体的每个部分，从骨架到每个载体元件，都必须为其最佳功能的实现经加以考究的设计和实验测试。
载体骨架一个设计良好的载体骨架对于开发稳定、高效、对患者安全且可以商业化生产的治疗药物至关重要。例如，AAV转移载体的反向末端重复序列（ITR）在AAV包装和转基因表达中具有关键作用，但这些GC富集区域极易发生突变。我们对来自科研机构和行业合作伙伴的300多个AAV 载体进行分析后发现，近40%的ITR含有此前未被检测到的突变（Nucleic Acids Res. 2025. doi: 10.1093/nar/gkaf697）。为解决这一问题，我们开发了一种经过优化后显著提升了稳定性的新型AAV转移载体骨架MuteFree™ AAV，将ITR突变率从约40%降低至0%（图1）。
图1 MuteFree™ AAV骨架显著提升了ITR稳定性。（A）通过Sanger测序检测AAV转移质粒ITR的完整性。（B）常规AAV骨架、MuteFree™ ssAAV和scAAV骨架分别在 E. coli 中连续传代10次后，检测其ITR突变率。（C）使用MuteFree™ AAV骨架后，ssAAV的ITR突变率从48.1%降至0%，scAAV的ITR突变率从31.8%降至 0%。
载体元件此外，对于每种特定的应用，都必须单独确认最有效的载体元件（如启动子、增强子、连接子、间隔序列和polyA信号）。例如，优化编码序列不仅能确保治疗基因被正确翻译，还能促进其高效表达和活性。在细胞和基因治疗开发中这涉及一系列策略性措施，包括优化GC含量和CpG岛分布，发现隐性剪接位点和过早的polyA信号等挑战性问题，并确保mRNA/IDR三级结构经过优化达到很低的水平。启动子工程改造是调控基因表达的关键环节，对这些调控区域进行精心设计和改造能够显著提升载体的效用（图2）。除了载体序列本身，载体元件的排列组合方式对提升载体功能和最小化非预期相互作用的风险也相当重要。
图2 启动子序列优化可显著提升整体治疗效果。图中展示了接受重组AAV9基因替代疗法的小鼠生存率。实验比较了使用不同启动子序列驱动表达GOI针对一种遗传病的治疗效果。实验还同时观察了野生型对照和未接受治疗的突变型小鼠。
载体靶向性为高效的药物递送进行考察，例如选择合适的载体系统以及优化包膜蛋白或衣壳以靶向特定组织，对于实现成功的临床结果同样重要。一种有效的方法是通过VectorBuilder的端到端文库筛选服务来工程化改造新型衣壳，从而实现更佳的临床效果、组织特异性和可制造性（图3）。
图3 采用衣壳进化筛选方法后的新型AAV衣壳。AAV转导小鼠颈椎，对比衣壳优化前的传统血清型AAV与优化后的新型衣壳AAV的转基因（CMV>EGFP）递送效率。
总而言之，通过这些工作可带来高效的临床转化并改善治疗效果，且反映出载体设计优化的复杂性。我们每年为各类研究项目设计数十万个定制载体，凭借这些积累，经验丰富的CliniVec™设计团队已掌握改良载体设计、优化治疗方法开发的成熟方法体系。
临床前载体设计必须引入安全性考量
确保细胞和基因治疗载体的安全性，对于其在临床应用中的成功至关重要。开发者必须综合考虑多个方面，包括抗生素抗性、具有病毒来源的调控元件、载体元件的毒性和免疫原性，以及各种杂质如hcDNA、残留蛋白、空衣壳和残缺衣壳等水平减少至符合成品率要求。
较高水平的杂质需要额外的纯化步骤和控制措施，导致最终产量低且产品成本高等问题。从采用具有高安全性且经过可制造性优化的载体骨架开始载体设计，如使用MiniVec™，到载体元件的彻底验证，CliniVec™确保设计选择以最终目标为导向。在临床前测试阶段，载体就被设计为适用于临床应用，确保其在所有规模上都符合必要的安全标准，从而实现从研究验证到GMP生产的顺利过渡。
图4 我们的MiniVec™质粒为常规质粒提供了安全的替代方案。其微型化质粒骨架大小仅500 bp，支持新型无抗生素、无添加剂筛选系统，可广泛应用于多种病毒和非病毒表达系统，从而显著提升从研发到 GMP生产的灵活性和生产便利性。
从起始即为可制造性而设计
基因治疗载体的可制造性需要平衡多个因素，以确保上游和下游工艺的可扩展性、产量和质量的可重复性，并符合监管要求。载体骨架的选择和设计对效用和可制造性都有重大影响，而将两者结合考虑是最有效的做法。因为在临床前阶段之后再进行制造优化方面的改动，可能会影响效用，并需要额外验证研究。 此外，进一步优化宿主菌株和发酵条件，对于最大化载体的产量和质量也至关重要。以终点目标为导向，并借助CliniVec™团队的丰富经验和专业知识进行药物开发，能够有效降低从研究发现到药物这一艰难历程中的风险。
图5 通过宿主菌优化和骨架优化提升产量。载体克隆使用了不同的骨架，在实验室规模下进行发酵测定特定产量（柱）和体积产量（点）。
